Токсичность CAR-T
Последние пару лет в физибильности появляется все больше исследований с биопрепаратами, построенными на основе CAR-T технологии или чего-то близкого. И каждый раз спонсоров преимущественно интересуют два региона для проведения этих исследований: это США и Китай. В какой-то степени довеском к ним идет Евросоюз.
Мне представляется, что причин у такого выбора стран две: во-первых, сами спонсоры исследований – это преимущественно американские и китайские биотехнологические компании, и, соответственно, они продвигают себя в своих странах.
Во-вторых, выбор исследовательских центров упирается в опыт врачей с CAR-T и другими высокотехнологичными биологическими препаратами и, прежде всего, умение работать с их специфическими иммунотоксическими реакциями.
К сожалению, как я понимаю, у нас в стране пока нет ни одного CAR-T препарата, дошедшего до стадии клинических исследований. Говорят, что Биокад разрабатывает эту технологию, но ничего конкретного я пока не видел. А главное – что на один наш Биокад приходится минимум пара десятков китайских биотехов, которые вот прямо сейчас врубают пациентов в IND-исследования и гордо докладывают свои результаты на ASCO.
Обратите внимание, это не кроссовки и не магнитофоны pawasonic. Это самая прорывная на сегодняшний тень биотехнология противоопухолевого лечения. Смотрите на карту и испытывайте гордость. За Китай.
О причине такого прорыва китайских товарищей я уже немного говорил в статье Китайская химера. Но меня умиляет другое. Пока наши государственные каналы наперебой рассказывают, что Ленин был то немецким, то английским, то японским шпионом, председатель Си заявил:
«Столетие назад орудийные раскаты Октябрьской революции донесли до Китая марксизм-ленинизм. Передовые умы Китая в научной теории марксизма-ленинизма нашли путь решения проблем страны».
Ну, ладно, я отвлекся. Вернемся к иммунотоксичности. Недавно врачи отдела лимфом одного из самых наикрутейших онкологических медицинских центров США, MD Anderson Cancer Center, опубликовали вNature Reviews Clinical Oncology обзор методов лечения и профилактики самых частых видов иммунотоксичности CAR-T.
Две самых типичных реакции – это:
Цитокиновый шторм, он же cytokine-release syndrome (CRS) иСиндром CAR-T-связанной энцефалопатии, он же CAR-T-related encephalopathy syndrome (CRES)
Существует еще и редкая третья форма иммунотоксичности – фульминантный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз(fulminant haemophagocytic lymphohistiocytosis;HLH). Другое ее название – синдром активации макрофагов (macrophage-activationsyndrome; MAS).
Помимо CAR-T такие реакции можно встретить при использовании технологииTCR-redirecting и bispecific T-cell-engagingantibodies (пионер класса BiTE –Блинатумомаб). Так что, дорогие врачи, если у вас есть опыт работы с блинатумомабом – вас могут выбрать и в исследование по CAR-T.
Цитокиновый шторм
CRS – это самый частый вид иммунотоксичности препаратов CAR-T. В его основе лежит активация Т-лимфоцитов в результате взаимодействия их химерических рецепторов с соответствующими им молекулами-мишенями на опухолевых клетках.
Активированные Т-клетки продуцируют цитокины и хемокины, включая интерлейкин-2, растворимый IL-2Rα, интерферон-γ, интерлейкин-6 и его растворимый рецептор и ростовые факторы гранулоцитарно-моноцитарного звена.
Обычные иммунные клетки хозяина, оказавшиеся «поблизости», тоже не остаются в стороне и продуцируют целую батарею молекул: IL‑1RA, IL‑10, IL‑6, IL‑8, CXCL10, CXCL9, IFNα, CCL3, CCL4, растворимый рецептор IL‑6 и другие.
Патогенез цитокинового шторма сложен, и я пока не нашел какой-нибудь уютной консолидированной схемы, однако многие авторы полагают, что одним из ключевых его драйверов является интерлейкин-6 и его рецептор.
Говорят, что этот интерлейкин обладает и противовоспалительными и провоспалительными эффектами, и результат зависит от варианта его взаимодействия с клеткой-мишенью. В классическом варианте при взаимодействии IL6 с IL6R происходит формирование комплекса лиганд-рецептор с димером мембранной молекулы gp130 (эта молекула экспрессирована на очень многих типах клеток). Этот комплекс активирует каскад внутриклеточных реакций, оборачивающихся обычно противовоспалительными эффектами.
Но есть и другой вариант – trans-signalling. При этом IL6 взаимодействует не с рецептором на мембране, а с растворимым рецептором sIL6R. Они образуют комплекс, и уже этот комплекс взаимодействует с молекулами gp130. По всей видимости, другие клетки воспринимают это воздействие, как стресс, и реагируют на него провоспалительно. Но с этим еще нужно разбираться.
В любом случае, многие авторы полагают, что главным виновником цитокинового шторма является именно феномен trans-signalling IL6. Поэтому, главным способом лечения этого вида иммунотоксичности сегодня является применение моноклональных антител против sIL6R. Об этом скажу дальше.
Цитокиновый шторм обычно стартует с системных эффектов: лихорадки, слабости, анорексии, миалгий, но потом может дать и орган-специфические проявления – со стороны сердечно-сосудистой системы, легких, кожи, ЖКТ, печени, почек, крови и нервной системы.
В группу риска тяжелого цитокинового шторма входят пациенты с массивной опухолью (потому что больше мишеней дляCAR-T) и те, у кого эта реакция началась в течение трех дней после инфузии CAR-T клеток.
Ранними маркерами надвигающегося шторма являются высокие сывороточные уровни интерлейкина-6, растворимого gp130, интерферона-γ, интерлейкинов-15, -8 и -10, либо еще до введения препарата, либо в течение одного дня после введения.
Чаще всего CRS развивается в течение первой недели после инфузии и достигает максимума своих проявлений в течение 1-2 недель. Поэтому стандартом в применении CAR-T лечения является обязательная госпитализация пациента как минимум на одну неделю, либо в реанимацию, либо с возможностью мгновенно переместить пациента в реанимацию.
С тех пор, как CAR-T препараты начали входить в практику основным препаратом специфического купирования цитокинового шторма стал Тоцилизумаб (Актемра®), моноклональное антитело против рецептора IL6.
До сих пор врачи использовали тоцилизумаб при цитокиновом шторме off-label, то есть не по одобренному показанию, но в этом августеFDA расширило список показаний для этого препарата и включило в него CAR-T-cellinduced cytokine release syndrome.
Так что сегодня спонсоры, выбирающие себе центры для CAR-T исследований, будут отдельно интересоваться тем – есть ли у потенциального исследователя и его команды опыт работы с тоцилизумабом.
CRES-энцефалопатия
Первыми признаками этого состояния являются сниженное внимание, проблемы с речью и нарушения почерка. Дальше присоединяются спутанность сознания, дезориентация, ажитация, углубление проблем с речью (афазия), сомноленция(оглушение, сниженный речевой контакт) и судороги.
При тяжелом течении CRES возможны также мышечная слабость, недержание, увеличение внутричерепного давления и отек мозга. Авторы статьи пишут, что, согласно их опыту, течение CRES носит двуфазный характер: первые симптомы появляются одновременно с нарастанием лихорадки(обычно, в течение пяти дней после инфузии препарата), а вторая волна – после угасания системных симптомов цитокинового шторма. У 10% пациентов симптомы энцефалопатии стартуют только через 3-4 недели после введения.
Лечение зависит от фазы. В первой фазе эффективен тоцилизумаб, а во второй авторы рекомендуют использовать кортикостероиды. Снижение эффективности антитела во второй фазе они объясняют снижением проницаемости гемато-энцефалического барьера, препятствующего проникновению большой молекулы в ткань головного мозга.
Чаще всего CRES-энцефалопатия длится 2-4 дня, но может варьировать от нескольких часов до нескольких недель. Как правило, если CRES стартует одновременно с цитокиновым штормом, то она и протекает легче и заканчивается быстрее.
CRES может сильно испугать и самого пациента, и его семью, да и врача тоже. Но в большинстве случаев она проходит без последствий с полным восстановлением всех угнетенных когнитивных функций.
Природа CRES пока не известна, но врачи считают, что в основе лежит проникновение провоспалительных цитокинов и активная миграция Т-лимфоцитов в головной мозг(CAR-T клетки находили у пациентов с CRES в цереброспинальной жидкости, в большем количестве, чем у пациентов без нейротоксичности).
Синдром активации макрофагов
Это осложнение случается, по данным авторов, у 1% пациентов, получающих CAR-T лечение. В основе этого синдрома лежит гиперактивация макрофагов и лимфоцитов, гипепродукция провоспалительных цитокинов, инфильтрация тканей внутренних органов лимфоцитами и, в результате, иммуноопосредованная полиорганная недостаточность.
Существует множество лабораторных маркеров этого состояния, но авторы предлагают такие критерии для подтверждения диагноза MAS:
В течение первых пяти дней после инфузии CAR-T уровень сывороточного ферритина (он секретируется преимущественно макрофагами) поднимается свыше 10,000 нг/мл, плюс наличие одного из двух или обоих следующих состояний:
Токсичность уровня ≥ 3 по шкалеCTCAE со стороны печени, почек, или легкихГематофагоцитоз в костном мозге или любом внутреннем органе
После подтверждения диагноза нужно срочно начинать лечение:
В течение первых 48 часов тоцилизумаб и стероидыЕсли не помогло – этопозид в дозе 75-100 мг/м2При развитии нейротоксичности возможно интратекальный цитарабин
Целью всего этого является снижение количества CD8+-лимфоцитов и макрофагов. В будущем, возможно, появятся методы лечения, мишенью которых будет интерферон-γ. Его роль в патогенезе MAS сейчас обсуждается.
Мероприятия для ранней диагностики токсических реакций
Авторы статьи рекомендуют врачам, назначающим CAR-T, планировать госпитализацию пациента как минимум на неделю с возможностью оказания помощи в условиях специализированной реанимации.
Перед началом лечения имеет смысл выполнить МРТ головного мозга, чтобы исключить заболевания ЦНС, которые могли бы симулировать нейротоксичность. Перед лечением пациентам нужно установить центральный катетер, желательно с двумя или тремя просветами, чтобы можно было быстро начать одновременные инфузии несколькими препаратами.
Для ранней диагностики аритмии имеет смысл с первого дня введения препарата установить пациенту телеметрические кардиомониторы и отслеживать работу сердца вплоть до окончания опасного периода.
Если опухоль большая, то следует предпринять меры для профилактики синдрома распада опухоли. За конкретными схемами авторы отсылают врачей к своим локальным стандартам. Если врач ожидает высокий риск CRES-энцефалопатии – имеет смысл назначить профилактику судорог, например леветирацетамом.
#ТД_Лечение
Источник:
http://slipups.ru/13701
